Введение
В настоящее время фибрилляция предсердий (ФП), по-прежнему, остается одним из самых распространенных нарушений ритма сердца, ассоциированным с развитием фатальных осложнений [1,2]. Вместе с тем, достаточно часто можно наблюдать сочетанное поражение сердца, сосудов и щитовидной железы (ЩЖ), особенно, у пациентов старших возрастных групп [3]. Для развития и течения ФП в настоящее время доказана важная роль и субклинической патологии щитовидной железы (ЩЖ) [4,5], при этом начальные проявления любой патологии ряд исследователей связывает с нарушением временной синхронизации функций [6,7,8]. С данной позиции учет биоритмов функции щитовидной железы у пациентов с ишемической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий является важным моментом в клинико-диагностическом отношении. Однако в настоящее время биоритмы деятельности щитовидной железы и влияние их изменений на сердечно-сосудистую систему исследуются недостаточно.
Цель исследования. Оценить характер взаимосвязи между дневными изменениями секреции тиреотропина и клиническими особенностями фибрилляции предсердий в сочетании с ишемической болезнью сердца, и хронической сердечной недостаточностью
Материалы и методы
В исследование включались больные со стабильной верифицированной ИБС, находящиеся на стационарном лечении в отделениях терапии и кардиологии Клинической больницы им. С.Р. Миротворцева СГМУ.
Критериями включения являлись: наличие ИБС; пароксизмальная ФП, либо отсутствие значимых симптомных нарушений ритма; синусовый ритм на момент осмотра; эутиреоидное состояние; возраст не старше 75 лет.
Исключались пациенты с постоянной формой ФП, острой или декомпенсированной застойной ХСН на момент поступления, в том числе,
IV функционального класса (ФК), по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), острым коронарным синдромом и его осложнениями. Критериями исключения также являлись наличие активных воспалительных процессов любой локализации, сахарный диабет и другая выраженная эндокринная патология, перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения, онкологические и другие тяжелые экстракардиальные заболевания.
В исследовании приняли участие 133 пациента, 79 из них с ФП, и 54 пациента не имели значимых нарушений ритма. Возраст пациентов варьировал от 51 до 75 лет (средний возраст 64,1 ± 8,2 года) из них 92 женщины и 41 мужчина.
Инфаркт миокарда в анамнезе перенесли 30 человек (22,5%), стенокардией напряжения страдали 123 (92,5%) пациента. Почти все обследованные имели сочетание ИБС с артериальной гипертонией (АГ) (129 человек – 96,9%) и ХСН I–III ФК по NYHA (112 пациентов – 91,1%). В целом по структуре патологии, половому и возрастному составу обе группы были полностью сопоставимы.
Среди больных с ФП лица с редкими (менее 1 раза в неделю) и частыми (чаще 1 раза в неделю) пароксизмами аритмии составляли 54,4 (43) и 45,7% (36) пациентов соответственно. Значительная часть пациентов с ФП (58 человек – 73,4%) поступала в стационар менее чем через 48 часов от начала последнего эпизода аритмии.
По результатам стандартных нагрузочных проб определяли функциональный класс стенокардии напряжения и ХСН.
У всех пациентов была в основном однородная по объему фармакотерапия, которая соответствовала международным рекомендациям по лечению ИБС, АГ, ХСН и ФП [1,9,10]. В отношении антиаритмических препаратов только 14 больных с ФП (10,6% включенных в исследование) до госпитализации постоянно принимали амиодарон в дозе 200 мг в сутки. Еще 10 человек (7,5%) – соталол в различных дозах. Остальные обследуемые до госпитализации постоянную антиаритмическую терапию (I и III группы) не получали. Во время стационарного лечения части обследованным пациентам с ФП (51 человек – 64%) был назначен амиодарон. Остальные пациенты имели индивидуальные противопоказания к его применению. По данным из отечественных и зарубежных источников [11,12], ассоциированное с амиодароном изменение активности щитовидной железы наблюдается, в среднем, через 10–14 дней после начала его постоянного приема. В связи с этим пациенты, начавшие принимать этот препарат во время госпитализации, не исключались из исследования.
Всем обследуемым на фоне синусового ритма, на 4–5-й день стационарного лечения, дважды в сутки (в 07:00 и 18:00 часов) определяли уровни ТТГ и Т3св сыворотки крови и проводили измерение артериального давления (АД) и подсчет частоты сердечных сокращений (ЧСС). Основанием для выбора оцениваемых параметров (ТТГ и Т3св), а также времени выполнения анализа послужили ранее опубликованные данные о характере суточных колебаний изучаемых гормонов [13, 14]. Другими словами, выполнение забора крови в указанное время совпадало с описанными в литературе сроками должного утреннего максимального подъема и вечернего снижения в крови ТТГ и Т3св. Также выбор только двух временных точек для анализа уровня гормонов был продиктован этическими мотивами. Мы посчитали возможным условно оценивать выявляемые изменения уровней гормонов как «циркадные».
Определяли амплитуду (диапазон) и направление дневных колебаний гормонов, АД и ЧСС. Среди пациентов с ФП и синусовым ритмом проводили анализ взаимосвязей между особенностями дневных изменений секреции ТТГ и концентрацией Т3св, а также наличием и характером течения ИБС, ФП, ХСН.
Статистическую обработку данных проводили при помощи программ Statistica 8 (StatSoft, USA) и Microsoft Excel 2010 (Microsoft, USA). В зависимости от распределения данных использовали параметрические (одно- и многофакторный дисперсионный анализ), непараметрические методы, в том числе, тест парных сравнений Вилкоксона, а также пошаговую логистическую регрессию.
Результаты
У всех пациентов уровни ТТГ и Т3св не выходили за пределы нормы. Уровень АД у всех больных находился в нормотензивном диапазоне (среднее систолическое АД 125,1±11,7 мм рт.ст., диастолическое АД 78,4±8,4 мм рт.ст.), средняя ЧСС составила 67,3±7,1 в минуту. В целом, по основным характеристикам циркадных колебаний параметров пульса и артериального давления пациенты с ФП и синусовым ритмом были сопоставимы.
У вошедших в исследование больных утренние и вечерние значения ТТГ и кортизола достоверно различались (р < 0,001 для ТТГ и р < 0,0001 для кортизола). У большинства пациентов (91 человек – 68,4%) отмечались относительно высокие значения ТТГ утром и низкие вечером, что соответствовало результатам, полученным среди здоровых лиц [13].
У части обследованных пациентов (42 человека – 31,5%) регистрировались более высокие значения ТТГ вечером и низкие утром, то есть отмечалась инверсия колебаний ТТГ. Существенных различий между утренними и вечерними концентрациями, а также амплитудой изменений Т3св у пациентов с «нормальным» и обратным направлением колебаний ТТГ выявлено не было. Иными словами, характер изменения ТТГ, в частности инверсия биоритма, был независимым показателем.
Проведен сравнительный анализ клинических характеристик между пациентами с «нормальным» ритмом ТТГ и с его инверсией (табл. 1).
Таблица 1
Основные клинические характеристики пациентов с наличием и отсутвиме инверсии колебаний ТТГ
|
Характеристики |
«Нормальный» ритм ТТГ |
Инверсия ритма ТТГ |
Значимость различий (p) |
|
|
Пол |
Мужской |
24 (56,2) |
18 (42,8) |
0,05 |
|
Женский |
67 (73,6) |
24 (26,4) |
||
|
Наличие ФП |
Нет |
41 (75,9) |
13 (24,1) |
0,2 |
|
Есть |
50 (63,2) |
29 (36,7) |
||
|
Частота пароксизмов ФП |
Более 1 раза в неделю (частые) |
19 (52,4) |
18 (48,6) |
0,02 |
|
Менее 1 раза в неделю (редкие) |
32 (76,2) |
10 (23,8) |
||
|
ФК стенокардии напряжения |
I-II |
65 (78,5) |
19 (21,4) |
0,006 |
|
III-IV |
23 (57,5) |
17 (47,5) |
||
|
Инфаркт миокарда в анамнезе |
Есть |
14 (46,7) |
16 (53,3) |
0,003 |
|
Нет |
77 (74,7) |
26 (25,3) |
||
|
ФК ХСН |
I-II |
35 (63,6) |
20 (36,4) |
0,3 |
|
III |
40 (71,4) |
16 (28,6) |
||
Для уточнения характера и силы выявленных связей между перечисленными факторами и наличием инверсии биоритма ТТГ был проведен пошаговый логистический регрессионный анализ (табл. 2).
Таблица 2
Взаимосвязь инверсии биоритма тиреотропного гормона с полом, фибрилляцией предсердий, перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, тяжестью стенокардии напряжения; данные пошаговой логистической регрессии
|
Признак |
ОШ* |
-95% ДИ** |
+95% ДИ** |
р |
|
Пол (женский) |
0,18 |
0,02 |
1,47 |
0,1 |
|
Наличие ФП |
26,73 |
2,67 |
266,9 |
0,004 |
|
Частые пароксизмы ФП |
5,46 |
1,39 |
21,45 |
0,01 |
|
Перенесенный инфаркт миокарда |
42,1 |
5,44 |
324,6 |
0,0002 |
|
III–IV ФК стенокардии напряжения |
5,07 |
1,07 |
23,99 |
0,03 |
|
III ФК ХСН |
0,11 |
0,02 |
0,64 |
0,01 |
В результате выявлено, что значимое независимое «влияние» на характер колебаний ТТГ оказывают такие факторы, как наличие фибрилляции предсердий
(р = 0,004); частые пароксизмы ФП (р = 0,01); перенесенный инфаркт миокарда
(р = 0,0002); III–IV ФК стенокардии напряжения (р = 0,0002), III ФК сердечной недостаточности (р=0,01). Обращало внимание, что, в отличие от результатов однофакторного анализа, по данным логистической регрессии связь функционального класса ХСН и фибрилляции предсердий с инверсией ТТГ оказалась статистически значимой.
Обсуждение
В работе было продемонстрировано, что у вошедших в исследование больных, страдающих ИБС, хронической сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий, утренние и вечерние значения ТТГ достоверно различались. У большинства пациентов направление изменений дневной концентрации тиреотропного гормона в крови в определенной мере, совпадало с данными литературы [13,14]. В то же время у трети обследованных больных выявлен феномен, заключающийся в превосходстве вечерних значений ТТГ над утренними. Эти данные отличались от закономерностей, описанных для здоровых людей [13,14]. Данная особенность была условно обозначена как инверсия биоритма ТТГ.
Наличие инверсии ТТГ не было связано с направлением дневных колебаний, а также абсолютными утренними и вечерними значениями свободного трийодтиронина. То есть, во-первых, характер изменения ТТГ был независимым показателем, а во-вторых, отсутствие значимого синхронизма в колебаниях изучаемых гормонов может указывать на функциональную автономию щитовидной железы у лиц с ИБС и ФП.
У пациентов с ФП, особенно с частыми пароксизмами, с высокими функциональными классами стенокардии напряжения, а также с перенесенным инфарктом миокарда отмечена наибольшая вероятность наличия инверсии ТТГ. Другими словами, обратное направление изменений ТТГ было взаимосвязано с более тяжелым клиническим течением ИБС и ФП. В то же время наличие III ФК ХСН ассоциировались с уменьшением шансов выявления данного феномена. Очевидно, этот факт может быть обусловлен тем, что для пациентов с клинически выраженной ХСН могло быть характерно еще более серьезное нарушение функции тиреоидной системы, ригидность биоритма ТТГ и отсутствие значимых дневных изменений [15].
Выявленные особенности также могут быть обусловлены нарушениями нейро-гуморального статуса, возникающими у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. В этом случае инверсия направления колебаний ТТГ может быть следствием асинхронизма в деятельности системы гипофиз-щитовидная железа. Данное явление может рассматриваться как признак ранней субклинической дисфункции щитовидной железы, либо как проявление более глубоких регуляторных нарушений в организме, затрагивающих как центральные, так и периферические органы внутренней секреции, на фоне которых течение ИБС несколько изменяется [3, 4, 5]. Не исключено, что инверсию ритма ТТГ можно оценивать как индикатор более тяжелого течения кардиальной патологии.
Выводы
У большинства пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий, изменения уровня тиреотропного гормона плазмы крови достигают высоких значений утром и низких – вечером. У некоторой доли обследованных выявлен феномен, при котором отмечалось обратное направление дневных колебаний тиреотропного гормона – инверсия.
У больных с инверсией колебаний тиреотропного гормона, отмечались признаки более тяжелого течения ишемической болезни сердца (преобладание высоких функциональных классов стенокардии напряжения, более частая встречаемость инфаркта миокарда) и фибрилляции предсердий (ассоциация с частыми пароксизмами аритмии).
Наличие инверсии колебаний тиреотропного гормона может быть начальным признаком субклинической дисфункции щитовидной железы либо регуляторных структур, на фоне которой ИБС протекает с некоторыми особенностями.
- Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. European Heart Journal. Volume 37 (38); 2016; P. 2893-2962. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw210.
- Schnabel R. B., Yin X., Gona P., et al. 50 year trends in atrial fibrillation prevalence, incidence, risk factors, and mortality in the Framingham Heart Study: a cohort study. Lancet. 2015; 386; P. 154–162. doi. 10.1016/S0140-6736(14)61774-8.
- Marrakchi S., Kanoun F., Idriss S. et al. Arrhythmia and thyroid dysfunction. Herz. 2014. Suppl. 2. P. 101-9. doi: 10.1007/s00059-014-4123-0.
- Майскова Е.А., Шварц Ю. Г. Скрытая тиреоидная патология в течении сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов старших возрастных групп. Сердце: журнал для практикующих врачей. 2011; 3; С. 169-177. [Mayskova E. A., Shwartz Yu. G. Hidden thyroid pathology in cardiovascular diseases in patients of older age groups. The Heart: Journal for Medical Practitioners. 2011; 3; p. 169-177. (In Russ)]. https://elibrary.ru/item.asp?id=17782902.
- Sun J., Yao L., Fang Y. et al. Relationship between Subclinical Thyroid Dysfunction and the Risk of Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. Int J Endocrinol; 2017; 8130796. doi: 10.1155/2017/8130796.
- Хильдебрандт Г. , Мозер М., Лехофер М. Хронобиология и хрономедицина. М.: Арнебия (пер. с нем.); 2006; С. 1-144. ISSN 2226-7425.
- Takeda N., Maemura K. The role of clock genes and circadian rhythm in the development of cardiovascular diseases. Cell Mol Life Sci. 2015; 72(17); Р. 3225-34. doi: 10.1007/s00018-015-1923-1.
- Барабаш Л. В. Биоритмологические аспекты гормональной регуляции. Российский физиологический журнал им. Сеченова. 2017; Т. 103; №4; С. 361-370. [Barabash L. V. Biorhythmological aspects of hormonal regulation. Russian Physiological Journal n. a. I. M. Sechenov. 2017; Т. 103; No. 4; P. 361-370. (in Russ). https://elibrary.ru/item.asp?id=29025998.
- Ponikowski P., Voors A. A., Anker S. D. et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC), developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. European Heart Journal; 2016; 37 (27); P. 2129–2200. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw128.
- Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S., et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. European Heart Journal; 2013; 34; P. 2949–3003. doi: 10.1093/eurheartj/eht296.
- Моисеев С. В., Свириденко Н. Ю. Дисфункция щитовидной железы, вызванная амиодароном. Клиническая фармакология и терапия; 2012; 21 (4); С. 33 – 39. [Moiseyev S. V., Sviridenko N. Yu. Thyroid dysfunction caused by amiodarone. Clinical pharmacology and therapy. 2012; 21 (4); p. 33–39. (in Russ)]. https://elibrary.ru/item.asp?id=22616791.
- Bartalena L., Bogazzi F., Chiovato L., et al. 2018 European Thyroid Association (ETA) Guidelines for the Management of Amiodarone-Associated Thyroid Dysfunction. Eur Thyroid J.; 2018; 7; Р. 55–66. doi: 10.1159/000486957.
- Russell W. Free triiodothyronine has a distinct circadian rhythm that is delayed but parallels thyrotropin levels. J. Clin. Endocrinol. Metab.; 2008; 6; Р. 124-132. doi: 10.1210/jc.2007-2674.
- Ehrenkranz J., Bach P. R., Snow G. L. et al. Circadian and Circannual Rhythms in Thyroid Hormones: Determining the TSH and Free T4 Reference Intervals Based Upon Time of Day, Age, and Sex. Thyroid. 2015; 25(8); P. 954-61. doi: 10.1089/thy.2014.0589.
- Царева Ю. О., Федотов Э. А., Шварц Ю. Г. Изменение показателей тиреоидного статуса в течение дня у пациентов ишемической болезнью сердца, фибрилляцией предсердий и хронической сердечной недостаточностью. Сердечная недостаточность; 2016; Т. 17; № 2 (95); С. 99–105. [Tsareva Yu. O., Fedotov E. A., Shwartz Yu. G. Changes in thyroid status during the day in patients with coronary heart disease, atrial fibrillation and chronic heart failure. Heart Failure; 2016; Т. 17; No. 2 (95); p. 99–105. (in Russ)]. https://elibrary.ru/item.asp?id=25994355.
Поступила в редакцию 16 июля 2018 г., Принята в печать 27 июля 2018 г.
