Биохимическое разнообразие макро- и микроэлементов в организме человека при своем постоянстве, количественном и качественном составе, играет важную роль в поддержании гомеостаза внутренней среды. Витамины рассматриваются как вещества, влияющие на течение физиологических процессов. При этом, учитывается роль этих соединений как в норме, так и при отклонении от неё. На данный момент обособляется значение как отдельных витаминов в частности, так и их сопряженное влияние с другими химическими соединениями.

Эти данные необходимо принимать во внимание, рассматривая потребность женского организма в макро- и микроэлементах при беременности и подготовке к ней. Однако, следует понимать особенности течения данного физиологического процесса.  В этом плане, потребность в витаминах женщины репродуктивного возраста и вынашивающей плод будет разниться. Важным аспектом гинекологического анамнеза является рацион питания пациентки. На основе него, а также объективных данных обследования, выносятся рекомендации по применению различных витаминно-минеральных комплексов для восполнения дефицита того или иного соединения в организме. Особое значение отводится витаминам, нормирование которых способствует минимизации патологических изменений при внутриутробном развитии плода.

Таким образом, дефицит витаминов в рационе репродуктивного населения, беременных женщин, и, как следствие, недостаточное содержание их в развивающемся организме ребенка продуцирует ряд серьезных негативных последствий.

Одним из таких витаминов является B_c (фолиевая кислота) Он представляет биохимическую ценность как при поддержании гомеостаза репродуктивного организма, так и при течении беременности. Нормированное количество усваиваемой фолиевой кислоты оказывает комплексное положительное влияние на организм женщины, вынашивающей плод, и на нормальное развитие самого эмбриона.

Актуальность вопроса витаминопрофилактики, устранения гипо- и  авитаминозов  B_c беременных женщин аргументирована:

•       важностью нормирования показателя фолиевой кислоты при вынашивании  плода;

•       увеличением потребности B_c в организме при беременности; 

•       высокой распространенностью комплексной витаминной недостаточности населения в целом.

Дефицит витаминов в организме может быть спровоцирован прямыми и опосредованными факторами. Первыми являются: недостаточное поступление витаминов в организм с пищей, их низкая усвояемость и т.д. Опосредованными факторами являются: низкая грамотность населения относительно рационального питания; игнорирование профилактических мер по поддержанию норм витаминного состава; отсутствие рационального использования витаминно-минеральных комплексов по показаниям врача.

Фолиевая кислота.

Витамин В_с\В₉ – водорастворимый витамин группы B, его активная форма является непосредственным участником фолатного цикла в организме человека.

 Вс оказывает влияние на такие процессы как: метаболизм метионина, синтез протеинов, детоксикация и регулирование содержания гомоцистеина, синтез ДНК и РНК при делении и росте клеток, участие в формировании нервной системы эмбриона при внутриутробном развитии [1].

История открытия.

Первой работой, напрямую затрагивающей фолиевую кислоту, считаются исследования британского гематолога доктора Lucy Wills. Она занималась изучением влияния факторов питания на течение мегалобластной анемии. К концу 1920-х годов Wills по приглашению шотландского доктора Margaret Ida Balfour, работающей в Индии, совершает серию поездок для изучения причин высокой распространенности особенно тяжелой и часто смертельной формы анемии у женщин во время беременности. В Индии Wills провела ряд исследований, направленных на изучение того, как возможные инфекционные причины и условия жизни, а также питание, влияли на течение заболевания во время беременности. Однако на начальном этапе её работа была подвержена жесткой критике за узкий биомедицинский подход, не учитывающий социальный критерий распространенности этого заболевания.

Вопреки мнению медицинского сообщества Wills продолжила свои исследования и пришла к выводу, что в течение этого заболевания  был задействован неизвестный ранее витаминный дефицит.

Совместно с Robert Carrison [1] и Manek Mehta её дальнейшая работа была посвящена попыткам найти пищевую добавку, которая помогла бы преодолеть наблюдаемый дефицит. Они испробовали множество веществ на крысах. Однако Wills была обеспокоена тем, что инфекция, распространенная у крыс, может играть роль в их анемии, поэтому она решила протестировать некоторые диетические вмешательства у обезьян. Одна из особей поступила к доктору в особенно плохом состоянии, и по причинам, которые не зафиксированы, Wills попробовала дешевый дрожжевой экстракт «Marmite». Включение этой пищевой добавки имело резко положительный эффект.

Таким образом, после всех исследований диет и исчерпывающих испытаний на крысах это случайное вмешательство в рацион одного  животного привело к прорыву. Wills сделала первый шаг к открытию фолиевой кислоты [2].

«Marmite» - это пищевая добавка, производимая в Великобритании компанией  «Unilever». Открытие витаминов в XX веке способствовало популярности этого продукта из-за насыщенности экстракта B группой (ниацин, тиамин,  рибофлавин, фолиевая кислота). «Дрожжевой экстракт – это водорастворимая фракция свободных аминокислот и пептидов, образованная в результате распада дрожжей под действием энзимов или при нагревании» [3].

Следующим шагом в работе Lucy Wills стало обширное включение в рацион больных анемией беременных женщин Marmite, что дало положительные результаты. Заключение Wills: «Эти данные дают дополнительные доказательства в поддержку высказанного в предыдущем документе мнения, что внешний фактор ... не является витамином В₂, а некоторым другим фактором, который еще не определен, присутствует как в животном белке, так и в Marmite «(Wills 1933b)». Wills претендовала на международную славу в 1931 году с докладом «Wills, L (1931), Treatment of ‘pernicious anaemia’ of pregnancy and ‘tropical anaemia,’ with special reference to yeast extract as a curative agent», British Medical Journal. Она определила через исследования в Индии вещество, которое позднее было признано фолиевой кислотой. Поэтому, В9 по-прежнему иногда называют «The Wills’ factor» [2].

Таким образом, исследование свойств фолиевой кислоты ещё до её выделения как отдельного витамина сопряжено с патологическими процессами, возникающими в организме женщины при беременности. Исторические данные показывают важность открытия Вс и его роль в улучшении качества лечения и профилактики мегалобластной анемии во время беременности.

Фолиевая кислота была изолирована из шпината и названа в 1941 году. Позже, в 1943, Bob Stokstad синтезировал её в чистом кристаллическом виде. Так стало известно химическое строение фолиевой кислоты: птеридиновое кольцо, парааминобензойная и глутаминовая кислоты. Данное соединение назвали - «птероилглутаминовая кислота» (PGA). Вскоре после открытия синтетической формы было доказано, что она имеет ряд отличий в строении от природных фолатов.

Термин «Фолиевая кислота (птероилглутаминовая кислота)» стали использовать для обозначения полностью окисленного химического соединения, не присутствующего в натуральных продуктах.

Определение «фолаты», в свою очередь, объединяло широкий спектр веществ, обладающих тождественной витаминной активностью, и включало как искусственно синтезированную  PGA, так и природные формы этого соединения.

Чтобы доказать непосредственную связь между дефицитом витамина B₉ и развитием анемии Victor Herbert провёл знаменитый эксперимент, в котором он придерживался диеты с дефицитом фолата и контролировал последовательность гематологических изменений, а так же проводил анализ фолата в крови.

Он доказал, что для развития мегалобластной анемии потребовалось около 4 месяцев. Впоследствии Victor Herbert  получил диплом юриста и стал экспертом в области питания, он занимался разоблачением и критикой защитников недоказанных «лечащих»  добавок к питанию.

Дальнейшие исследования показали, что применение фолиевой кислоты даёт положительный эффект при лечении различных видов анемий. Однако были и пациенты с пернициозной анемией Аддисона, у которых констатировали ухудшения состояния при использовании в лечении терапии фолиевой кислотой. Изучение подобной клинической картины привело к открытию кобаламина из экстракта печени. Было доказано, что содержание витамина В₁₂ влияет на течение физиологических процессов в организме, а недостаток кобаламина, так же, как и дефицит фолиевой кислоты, является важным фактором, обуславливающем течение различных видов анемий.

Исследования фолиевой кислоты показали, что важное значение в процессах, происходящих в организме, принадлежит именно комплексному влиянию  B₉ и B₁₂, а лечение дефицита одного витамина без учёта количественного содержания другого витамина, сопряженного с ним, приводит к ухудшению состояния пациента [4].

Активная форма витамина.

Попав в организм, фолаты претерпевают ряд химических превращений и восстанавливаются до тетрагидрофолата (тетрагидрофолиевой кислоты) [5]. ТГФ преобразуется в 5,10-метилен-ТГФ, и под действием метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) в 5-метил-ТГФ [6].

Фолатный цикл и его значение для организма.

Фолатный цикл – это сложная многокомпонентная совокупность реакций, благодаря которой протекает ряд жизненно важных процессов в организме [7]. Фолаты играют ключевую роль, их восстановленная форма участвует в переносе одноуглеродных фрагментов («формил» –СНО; «метенил» –СН=; «метилен» -СН2-; «метил»- СН3) от серина, триптофана и гистидина к нуклеиновым кислотам как ДНК, так и РНК. Эти фрагменты являются необходимыми элементами синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, что обуславливает значимость тетрагидрофолиевой кислоты при делении клеток, так как без синтеза нуклеиновых кислот течение данного процесса не представляется возможным [5].

Синтез нуклеиновых кислот и, как следствие, деление превалирует среди клеток крови, а это значит, что и потребность в фолате у таких клеточных систем повышена в сравнении с другими тканями организма, менее требовательными к непрерывному самообновлению. Следовательно, дефицит данной активной формы витамина В₉ в организме напрямую повлияет на формирование новых клеток крови, вызывая патологические изменения этого процесса, что является одной из причин целого ряда заболеваний под общим названием «анемии».

 Другим примером патологических изменений в организме человека при гиповитаминозе Вс является нарушение регенерации эпителиальных тканей, в особенности, угнетение образования новых клеток слизистой оболочки ЖКТ [8,9].

Важным аспектом влияния количественного содержания тетрагидрофолата в организме является его участие в конструировании тканей и органов эмбриона во время беременности. Особо выражено это в высоко пролиферирующих тканях: костный мозг, эпителий кишечника, невральная трубка [10].

Фолиевая кислота принимает участие в делении и дифференцировки клеток ткани плаценты и новых кровеносных сосудов в матке беременной женщины [6].

Тетрагидрофолат в процессе реакций фолатного цикла может переходить в форму 5-10 – метилентетрагидрофолат, который может перенести присоединенные к нему одноуглеродные группы для синтеза тимидина (пиримидиновое основание), но это вещество так же задействовано в следующей цепи биохимических реакций фолатного цикла: 5-10 – метилентетрагидрофолат превращается в 5-метилтетрагдрофолат под действием метилентетрагидрофолатредуктазы. 5-метилтетрагдрофолат необходим для образования метионина из гомоцистеина. Переход этих соединений в форму друг друга является важной составляющей фолатного цикла, этот процесс осуществляется при участии витаминов В₉ и В₁₂ [11].

Поступление фолатов в организм.

В виду распространенности дефицита фолатов среди населения, а так же тератогенным эффектом недостатка этого витамина при беременности, важно производить мониторинг содержания активных форм фолатов в организме.

Регулирование поступления и усвоения фолатов может осуществляться с помощью следующих методов:

1) Введение специальной диеты с включением в рацион продуктов питания, содержащих природные формы витамина В_с (табл. 1,2);

Таблица 1. Содержание фолатов в пищевых продуктах [1]

Таблица 2. Содержание В₉ в пищевых продуктах [12]

Однако, ограничение поступления В_с только с продуктами питания осложняется тем, что фолаты, содержащиеся в них, усваиваются в среднем в два раза хуже, чем чистый препарат этого витамина [12]. Кроме того, В₉, являясь нестабильным химическим соединением, разрушается на 70-90% при термической обработке овощей, на 95% при термической обработке мяса и на 50% при термической обработке яиц [6]. Исследование, проводимое в Японии на группе беременных женщин (n=641), показало несостоятельность результатов диеты, обогащенной фолатами, так как уровень фолатов в сыворотке крови не соответствовал норме, в отличие от контрольной группы, принимавшей 400 мкг фолиевой кислоты в сутки. Мониторинг питания производился с 2003 по 2008 год на протяжении 6 лет [13].

2) Индивидуальное назначение витаминно-минеральных комплексов, содержащих фолиевую кислоту и ее синергисты [14].

3) Фортификация продуктов питания фолиевой кислотой. Этот способ получил достоверное подтверждение в исследованиях, проводимых в США (Williams LJ et al, 2002), Канаде (De Wals P et al, 2007) и Чили (Hertrampf E & Cortes F, 2004). Изучение распространенности дефекта нервной трубки (ДНТ) новорожденных после введения в этих странах национальных правил, обязывающих обогащать пшеничную и кукурузную муку фолиевой кислотой, подтвердило снижение патологии. Так, в результатах исследований наблюдается снижение ДНТ: в США на 26%, в Канаде на 42%, в Чили на 40% [15].

При этом, следует учитывать потребление пшеничной и кукурузной муки в конкретно взятой стране для рациональной фортификации этих продуктов. Обогащение муки целесообразно лишь в тех странах, где мучные изделия употребляются регулярно широкими слоями населения [15].

Однако, существует другая точка зрения на  счет  технологии фортификации продуктов. Ее аргументация заключается:

1) В невозможности расчета активных фолатов в пищевых продуктах, так как это, в большей степени, зависит от технологии, применяемой на производстве.

2) В негативном влиянии на организм избыточного потребления фортифицированых продуктов.

К примеру, анализ потребления мучных изделий, обогащенных фолиевой кислотой в США, показал тенденцию превышения дозировки неактивных фолатов более чем на 1000 мкг в сутки.

Статистические данные периода введения фортификации фолиевой кислоты действительно дали положительный эффект. Он характеризовался повышением уровня активных фолатов в сыворотке крови и, как следствие, снижением клинических случаев ДНТ новорожденных. Тем не менее, в дальнейшем отмечается стабильное снижение уровня активных фолатов в крови. Это связано с тем, что синтетическая фолиевая кислота в больших концентрациях является ингибитором основного фермента фолатного цикла – метилентетрагидрофолатредуктазы, что ведет к уменьшению эффективности процессов перехода неактивных форм фолатов в активные и снижению поступления активных форм в клетки [13].

«Фолиевый парадокс».

Поддержание физиологических норм фолатов в организме является мощным антионкологическим фактором, в тоже время, избыток потребления этого витамина (превышение суточной потребности в 5-10 раз) может привести к снижению противоонкологического иммунитета [14]. Это обусловлено тем, что даже при суточном приеме неактивных фолатов (200 мкг) такие формы могут так же всасываться в системный кровоток, избегая биохимических превращений [6]. Избыточное содержание в кровотоке неактивных форм будет способствовать ингибированию транспорта эндогенных активных фолатов, так как фолаттранспортеры (белки, связанные с полисахаридами мембран клеток) предпочтительно связываются с неактивными формами [14]. Возникает функциональный фолатный дефицит, так как активные формы не могут адекватно выполнять свои функции это явление так же называют «фолиевым парадоксом».

«Фолиевый парадокс» опасное явление при беременности – высокое содержание неактивной фолиевой кислоты в организме может неблагоприятно влиять на деление и дифференцировку клеток эмбриона.

Последствия витаминной недостаточности В₉ при беременности.

Изменения, протекающие в организме женщины, связанные с витаминной недостаточностью В_с, оказывают влияние как на здоровье самой женщины, так  и нормальное развитие плода во время беременности.

Дефицит витамина для первого триместра беременности характеризуется аномалиями развития плода, которые могут приводить к самопроизвольному аборту. Недостаточность фолиевой кислоты во втором и третьем триместре способствует нарушению процессов органогенеза. Это проявляется патологическими изменениями функций сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной, пищеварительной систем у новорожденного [12].

Витаминная недостаточность фолатов способствует преждевременным родам, преждевременному отделению плаценты и послеродовым кровотечениям [6].

Дозирование препаратов витамина В_с.

Существуют различные представления о суточной дозировки В₉ как для репродуктивного населения, так и для женщин, вынашивающих плод. Экспертный анализ Института медицины США показал, что для предотвращения фолатного дефицита беременных минимальная дозировка составляет 300 мкг в сутки, при этом оптимальной дозировкой считается 600 мкг в сутки. Такие рекомендации обосновываются  стабильным значением показателя фолатов в эритроцитах у беременных не менее 906 нмоль на литр. Так же существуют исследования, показывающие корреляцию усвояемости фолатов и индекса массы тела. Это доказывает, что при рациональном назначении фолиевой кислоты необходимо учитывать соотношение дозировки и таких индивидуальных особенностей как масса тела. При этом, расчет должен производиться как 10 мкг на 1 кг в сутки.

Несмотря на большое количество рекомендаций по суточному дозированию фолатов в преконцептуальном периоде и во время беременности, назначению данного витамина в период лактации уделяется недостаточное внимание, что не соответствует полному освещению потребностей витаминопрофилактики фолиевой кислоты.

Медикаментозное поддержание уровня фолатов в организме женщины во время лактации аргументируется тем, что грудное молоко является единственным источником нутриентов, в частности, витамина В₉ для новорожденного.

Согласно рандомизированному исследованию 42 кормящих женщин – прием препаратов фолиевой кислоты способствовал нормализации значения фолатов в эритроцитах, а так же снижению уровня гомоцистеина в крови [13].

Заключение.

Исследования в области профилактики витаминодефицитных состояний среди репродуктивного населения и беременных женщин являются одним из основополагающих принципов предупреждения развития патологических процессов в эмбриональном периоде, связанных с недостаточным поступлением, а так же нарушенной усвояемостью нутриентов, необходимых для нормальной жизнедеятельности. В частности, нормирование поступления фолатов при планировании и ведении беременности влияет на снижение частоты встречаемости врожденных пороков, а также на уменьшение случаев развития соматических заболеваний у женщин на фоне гипо- и авитаминозов витамина В₉.