Введение

С наступлением менопаузы у женщин увеличивается риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), фибрилляции предсердий (ФП) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) [1,2]. Большое число исследований свидетельствует о значительных функционально-метаболических изменениях в состоянии сердечно-сосудистой и центральной нервной систем женщин при физиологических и патологических колебаниях уровней женских половых гормонов в организме при наступлении менопаузы и постменопаузы [3]. Были выявлены гендерные различия в механизмах развития, протекания и особенностях терапии у пациентов ФП, влияние половых гормонов в этом, несомненно, играет важную роль [4,5]. При этом у женщин как наличие ФП, так и снижение эстрогенов ассоциировано с диастолической дисфункцией и развитием ХСН с сохраненной фракцией выброса [6,7]. У пациенток с ФП выше риск осложнений, хуже качество жизни и больше атипичных симптомов, более выражены проявления тревоги и депрессии [8].

В ходе популяционного когортного исследования LIFE-Adult-Study у женщин в период пре и-постменопаузальных изменений более высокие уровни эстрадиола и тестостерона были ассоциированы с большей тревожностью. Рассматривая влияние половых гормонов на психологический и когнитивный статус пациентов, которые принимают ЗГТ, исследователи также получали разнонаправленные результаты [9,10,11]. Когнитивное и аффективное исследование (KEEPS-Cog) часть программы Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) изучало влияние четырехлетней мультигормональной терапии на когнитивные функции и настроение у женщин находящихся в недавней постменопаузе; в результате наблюдения было выявлено положительное влияние малых и средних доз эстрогенов начатых в течение 4 лет от начала менопаузы на настроение, но положительных когнитивных изменений при приеме гормональной терапии у пациенток не отмечалось [12]; в рандомизированном плацебо контролируемом исследовании в США [11] отметили, что женщины, получавшие эстрадиол (Э), демонстрировали значительное повышение негативного настроения и беспокойства после Трирского стресс теста по сравнению с женщинами, получавшими плацебо. Однако влияние половых гормонов и ФП на психологический статус у пациенток с ХСН ишемического генеза не было в значительной мере проанализировано, а имеющиеся результаты имеют разнонаправленный характер [2,13,14]. Представляет интерес определение взаимосвязи между наследуемыми параметрами психологического статуса наиболее часто связанных с ФП (алекситимия, нейротизм, экстраверсия) и приобретаемыми отклонениями (тревога, депрессия и стрессоустойчивость) с уровнем половых гормонов у женщин в период постменопаузальных изменений.

Цель: выявление взаимосвязей между уровнем половых гормонов в крови, показателями психологического статуса и фибрилляции предсердий у пациенток с ХСН ишемического генеза.

Материал и методы. Исследование выполнялось в Саратовском государственном медицинском университете имени В.И. Разумовского, на кафедре факультетской терапии лечебного факультета Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом Саратовского государственного медицинского университета. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. Исследование состояло из скринингового этапа, на котором проверялось соответствие пациентов критериям включения и отсутствие у них критериев исключения и диагностического этапа: забор крови на половые гормоны и тестирование. По дизайну данная работа является пилотным кросс-секционным исследованием взаимосвязей.

В исследование включались пациентки в возрасте до 74 лет включительно со стабильной ХСН ишемического генеза I-III функционального класса, установленной в соответствии с современными рекомендациями [15]. Основную группу составили пациенты с сочетанием ИБС, ХСН и ФП. В группу сравнения вошли больные с ИБС, ХСН, но без ФП.

В исследование не включались больные, у которых отмечались острые формы ИБС в течение последних 90 дней, неотложная госпитализация по каким-либо причинам, в течение 60 дней до скрининга; застойная сердечная недостаточность и/или IV функциональный класс ХСН; выраженная экстракардиальная патология, сахарный диабет; наличие клинических и лабораторных признаков воспалительного процесса, геморрагических состояний, злокачественных новообразований; острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, гемодинамически значимые атеросклеротические бляшки артерий головы и шеи по данным дуплексного ультразвукового исследования, другие серьезные состояния с потенциальным влиянием на результаты исследования. Также критерием исключения являлся прием пациентом в течение 90 дней до скрининга антидепрессантов, нейрометаболических, нейротрофических, вазоактивных препаратов, а также или каких-либо иных веществ, способных прямо или косвенно повлиять на эмоциональный или когнитивный статус пациентов, препараты заместительной гормональной терапии. Одним из критериев включения в исследование являлось наличие результатов краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) не менее 24 баллов, что позволяло исключить деменцию.

Всего обследовано 95 пациенток с ИБС и ХСН I-III ФК, из них были отобраны с учетом соответствия критериям включения 57 пациенток женского пола в возрасте от 53 до 74 (M= 63,1) года, 30 человек с ФП и 27 с синусовым ритмом. Проводилось общеклиническое и стандартное лабораторно-инструментальное обследование. Исследования гормонального статуса были проведены на базе клинической лаборатории ООО «Медицинский Ди-центр». У всех пациенток в сыворотке крови определяли половые гормоны: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) (МЕ/л), эстрадиол (Э) (пмоль/л), тестостерон (Т) (нмоль/л). Для определения концентрации указанных веществ в плазме крови использовался иммунохемилюминесцентный метод – на автоматическом анализаторе IMMULITE 3000 (Siemens, США), гормональный статус женщин оценивался согласно классификации STRAW+10 от 2011г. [16].

Психодиагностика включала: госпитальную шкалу тревоги и депрессии (HADS), Торонтскую шкалу алекситимии (TAS), пятифакторный опросник личности (Big5) (экстраверсия, нейротизм, дружелюбие, сознательность, открытость опыту), опросник агрессивности Басса - Перри (BPAQ) (физическая агрессия, гнев, враждебность, интегральная шкала), опросник Клонинджера TCI-125 (поиск новизны, избегание вреда, зависимость от награды, настойчивость), DAS-28 для выявления социального ингибирования и отрицательной аффективности. Пациентам предлагался стандартный восьми цветовой тест Люшера, результаты которого были переведены в цифровые коды, что позволило оперировать ими в рамках статистических подсчетов. Мы оценивали взаимосвязь значений первого и последнего цветов с параметрами психики, кардиоваскулярным статусом учитывали преобладание выбора основных и неосновных цветов на первой и восьмой позициях теста (в том числе отдельно зеленого цвета на первой позиции и черного на последней), связь выбора цвета с уровнем половых гормонов у пациенток. Все результаты данного тестирования оценивались по стандартной методике.

Статистическую обработку данных проводили в программе Statistica 8.0 (StatSoft, USA), а также Microsoft Excel 2010 (Microsoft, USA). Группы пациентов описывали в зависисмости от типа распределения данных. В случае нормального распределения значений использовали среднюю арифметическую (М), стандартное отклонение (SD). В случае ненормального распределения данных в выборке применяли медианы (Ме), квартилли (Q25; Q75). Для сопоставления групп по количественным характеристикам применяли однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) или критерий Вилкоксона (Wilcoxon Matched Pairs Test). Для определения характера воздействия нескольких факторов на определенный количественный признак использовался многофакторный дисперсионный анализ (MANOVA), с помощью теста Kruskal–Wallis проводили поправку на множественность сравнений. Также для определения различий во встречаемости признаков использовали кросстабуляцию, критерии Фишера и Хи-квадрат.

Для оценки статистической взаимосвязи между различными количественными характеристиками определяли корреляционную зависимость (коэффициент ранговой корреляции Спирмена). Применяли также метод многомерного анализа с использованием обобщенной линейной лог-модели, в качестве меры «влияния» предикторов использовался коэффициент Вальда.

Результаты. По данным психологического тестирования у пациентов с ФП значимо чаще (р=0,03) выявляли повышенный уровень тревоги по шкале (HADS) и алекситимии (TAS), экстраверсии, нейротизма (Big5), поиска новизны и зависимости от награды (по шкале Клонинджера). У пациентов с постоянной ФП значения дружелюбия и сознательности (Big5) были ниже в отличие от пациентов c пароксизмальной и персистирующей формами ФП. Так как в проявлениях темперамента и характера задействованы половые гормоны, мы решили уточнить, в какой мере изменения психологического статуса у пациенток с ФП зависят от особенностей гормонального статуса.

Предварительно проанализированы результаты исследования гормонального статуса наших пациенток с учетом их возрастных показателей: по классификации STRAW+10 от 2011г обследуемые относились к стадиям +1с и +2 периода постменопаузы. Результаты гормонального статуса у пациенток находились в пределах возрастных норм. Уровень Э в нашей подгруппе по данным корреляционного анализа достоверно не зависел от возраста пациенток и возраста начала их менопаузы. У женщин не было обнаружено также связи уровня половых гормонов с ФК ХСН.

У женщин уровень Э оказался связан с наличием ФП (р=0,03). При оценке взаимосвязи уровня Э с ФП и показателями психологического статуса у пациенток его уровень был условно разделен на клинически значимый (от 43,3 пмоль/л и выше) и клинически не значимый (ниже 43,3 пмоль/л).

У 37,04% с ФП выявлены клинически значимые уровни Э (>43,3 пмоль/л), в отличие от пациенток с синусовым ритмом всего 15%. Результаты психологического тестирования приведены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели темперамента, характера, тревоги и депрессии у женщин в зависимости от уровня эстрадиола (M±SD или Me (Q25; Q75)

Примечание: связи статически значимы при р≤0,05, с помощью теста Kruskal–Wallis проводилась поправка на множественность сравнений, подтвердившая значимость различий.

С уровнем клинически значимого Э у женщин достоверно значимо (p<0,05)связаны более высокие значения алекситимии, тревоги, но относительно низкая «сознательность». Остальные показатели темперамента и характера, уровень депрессии у женщин связей с Э не обнаружили.

По результатам теста Люшера нами не обнаружено существенных различий в цветовых выборах в зависимости от наличия ФП и ФК ХСН. Однако результаты теста достоверно отличались в зависимости от гормонального статуса пациентов. По данным теста Люшера с клинически не значимым уровнем Э чаще (90% женщин) выбирали на первую позицию в тесте «позитивный» зеленый цвет, отражающий больший волевой компонент и лучшую стрессоустойчивость. Эти данные подтверждались результатами логистической регрессии: относительно низкий уровень Э был предиктором выбора зеленого цвета, независимо от основных клинических параметров (ФП, ФК ХСН, наличия ИМ, уровня ФСГ и Т).

Для оценки независимого значения уровня половых гомонов, и ФП как предикторов психологических отклонений, проведен многомерный анализ взаимосвязи значения уровня половых гормонов, возраста, ИМТ, и наличия ИМ с показателями психоэмоционального статуса (табл. 2).

Таблица 2

Результаты многомерного анализа с использование обобщенной линейной лог-модели: взаимосвязи тревоги, депрессии, нейротизма, алекситимии с половыми гормонами, фибрилляцией предсердий, индексом массы тела, возрастом и наличием инфаркта миокарда в анамнезе у женщин с хронической сердечной недостаточностью

Примечание: связь («влияние») статистически значима при р≤0,05.

По данным многомерного анализа с использование обобщенной линейной лог-модели на уровни нейротизма и алекситимии у женщин статистически значимо «влияли» как ФСГ и Т, так и наличие ФП. Э у обследованных женщин по данным многомерного анализа оказался взаимосвязан только с тревогой. Индекс массы тела, возраст и наличие инфаркта миокарда не были взаимосвязаны с психологическим статусом по данным многомерного анализа.

Обсуждение. В целом установленные особенности зависимости показателей психологического тестирования с ФП и ХСН соответствовало результатам ранее проведенных исследований [17,18], что подтверждало репрезентативность нашей выборки.

Наши данные о связи Э и ФП согласуются с результатами проведенных исследований: у женщин риск возникновения ФП выше в период постменопаузальных гормональных изменений [5], также отмечено что применение эстрогенов увеличивало риск возникновения ФП у женщин в постменопаузу согласно проспективному исследованию «Women's Health Study» [19]. В этой связи можно полагать, что более высокие уровни Э в постменопаузу не случайно ассоциируются с наличием ФП.

Можно предположить, что особенности психоэмоционального статуса при ФП на фоне ХСН в значительной мере связаны с относительно повышенным уровнем Э, ассоциированным с этой аритмией. Как оказалось, уровень Э был взаимосвязан с алекситимией, низкой «сознательностью» тревогой и низкой стрессоустойчивостью у обследованных женщин с ХСН ишемического генеза. Наши данные в отношении выраженности тревожности у женщин с ХСН с более высоким уровнем эстрогенов совпадают с результатами ранее проведенных исследований здоровых женщин в менопаузе и постменопаузе [9, 10]. Как оказалось, в доступной литературе данных о связи уровней Э и алекситимии практически нет, поэтому можем только предположить, что алекситимия может неблагоприятно влиять на развитие ФП и ХСН [20] и быть связана с дисбалансом эстрогенов у женщин.

Согласно методике Люшера чем выше был уровень Э у женщин с ХСН ишемической этиологии, тем больше тенденций к тревожности и низкой стрессоустойчивости было обнаружено, подобных по дизайну исследований по применению теста Люшера у женщин с сердечно-сосудистой патологией в периоды менопаузы и постменопаузы ранее не проводилось. Анализ результатов теста Люшера в целом подтвердил наличие и направленность изменений психоэмоционального статуса в зависимости от уровня основных половых гормонов у больных с ХСН ишемического генеза. При этом не совсем понятно, особенности это статуса у больных с ФП обусловлены самой кардиальной патологией, либо же зависят от уровня половых гормонов, который изменен у больных с ФП. С целью уточнения взаимосвязи компонентов психологического статуса, половых гормонов и ФП у пациенток с ХСН был проведен многомерный анализ.

Алекситимия и нейротизм по данным логистической регрессии, связаны как с уровнем Т и ФСГ, так и с наличием ФП. Обследованные пациентки относились к периоду постменопаузы, когда уровень Т в крови увеличивается [14], и видимо его влияние на психологический статус становится более весомым. Мы не знаем начальную точку уровня этих гормонов у пациенток до возникновения ФП. Не исключено, что изучаемые эмоциональные особенности, а также уровни ФСГ и Т могут совместно вносить свой вклад в развитие ФП. Конечно, возможна и обратная зависимость. Поскольку нейротизм и алекситимия во многом наследственно обусловленные явления, они могут быть предвестником возникновения ФП [16,17,18]. Что касается половых гормонов, то уровень биодоступного и свободного Т крови чаще связан с развитием ФП у мужчин нежели чем у женщин в постменопаузальный период [2]. По результатам других работ более высокие уровни Т и у женщин были связаны с большим риском возникновения ФП [15]. Хотя исследований о связи нейротизма и уровня Т у женщин в период постменопаузы нам найти не удалось, у фертильных женщин, с проявлениями предменструального синдрома, уровень Т был взаимосвязан с уровнем нейротизма по шкале Айзенка, возможно связь действия Т и нейротизма, как генетически детерминированной структуры личности сохраняется и у женщин в постменопаузу.

Обращает на себя внимание то, что по данным однофакторного и многомерного логистического регрессионного анализов, как и по многочисленным данным литературы [16] у пациенток с ФП тревожность была повышена. А тревога у данных женщин была статистически значимо связана с уровнем Э. В этой связи можно полагать, что это явление обусловлено не непосредственной ролью ФП, а тем, что среди пациенток с ФП большая часть имела нормальный уровень Э, который в свою очередь был ассоциирован с большим уровнем тревоги.

Таким образом с учетом проведенного исследования удалось отметить некий психологический дисбаланс у пациенток с ХСН ишемического генеза, который может быть обусловлен именно наличием изменений в уровнях половых гормонов (ФСГ, Т и Э), так и наличием ФП, а для некоторых параметров психики и их совместным влиянием.

Выводы:

У пациенток с ХСН ишемического генеза более негативный эмоциональный фон имели женщины с нормальным уровнем Э, в то время как для женщин с пониженным уровнем этого гормона были менее характерны тревога, алекситимия, нейротизм и определялась большая стрессоустойчивость и высокая «сознательность».

Наличие клинически значимого уровня Э чаще выявлялось у пациенток с ФП, а уровни ФСГ и Т не зависели от наличия этой аритмии.

ФП, так же, как и изменения уровня ФСГ и Т могут быть независимым предиктором наличия психоэмоциональных расстройств, таких как нейротизм и алекситимия у пациенток с ХСН, наличие тревоги связано с уровнем Э, а от наличия ФП зависит в большей мере опосредованно.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.