Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) относится к состоянию со стойким нарушением функции почек, характеризующееся их повреждением и/или снижением в различной степени клиренсной функции в течение трех и более месяцев. ХБП является серьезной проблемой мирового здравоохранения. Так, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила информацию о почечных и урологических заболеваниях в список отслеживаемых по смертности во всем мире, но без уточнения возрастной структуры [1].

Частота неонатальной ХБП составляет примерно 1 на 10 тысяч живорожденных, в то же время терминальная стадия встречается у 7,1 на миллион данной возрастной когорты [2].

Согласно исследованиям, распространенность педиатрической ХБП варьируется от 15 до 100 случаев на миллион возрастного населения (4-18 лет) [3, 4]. Средний возраст детей с ХБП соответствовал 6 годам. Частота диагностированной ХБП у годовалых составила 20,2%, у детей 1-3 лет – 17,8%, 4-6 лет – 12,0%, 7-10 лет – 14,8%, 11-14 лет – 15,2%, 15-17 лет – 19,9%. Распространенность по стадиям представлена: 1-2-я стадия ХБП – 20,2%; 3а и 3б – 9,1% и 4,0%, соответственно; 4-я стадия – 1,5%; 5-я стадия (без диализа) – 0,7%. Причем, в 64,7% стадию ХБП диагностировали, как неуточненную [5].

В Российской Федерации распространенность и заболеваемость ХБП       1-4-й стадии у детей не установлена, ХБП 5-й стадии: 20,2 на миллион возрастного населения. На конец 2015 года в стране зарегистрировано 626 детей, получающих заместительную почечную терапию: гемодиализ (6,06 на миллион), перитонеальный диализ (5,0 на миллион), трансплантация почки (9,13 на миллион) [6].

Основная часть. Последние рекомендации по определению классификации педиатрической ХБП были приняты международной группой рекомендаций по улучшению глобальных исходов почечных заболеваний (KDIGO) в 2012 году. Прогрессирование ХБП определяется по двум показателям: величина СКФ (стадия С – для пациентов старше 2 лет) и уровень альбуминурии (стадия А) – представлены в таблицах 1 и 2 [7]. Для диагностирования ХБП у детей используют следующие параметры: определение маркеров повреждения почек дважды с интервалом не менее 3 месяцев; необратимые структурных изменений почек (с помощью визуализирующих методов, нефробиопсии) и снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 в течение 3-х и более месяцев [8], см. ниже, в табл.1.

Таблица 1. Соответствие СКФ стадии ХБП

В таблице 2 представлено отношение Ал/Кр – альбумин/креатинин >2220 мг/г; >220 мг/ммоль.

Таблица 2. Соответствие альбуминурии стадии ХБП

Для оценки детей в возрасте до 2 лет применяют Клиренс Сr-EDTA, для здоровых детей [7, 9] (см. табл. 3).

Таблица 3. Клиренс Сr-EDTA у здоровых детей в возрасте до 2 лет

Для многих заболеваний распространена тенденция изучения биомаркеров заболевания сначала у взрослого населения, затем у детей. Однако, в отношении ХБП данная стратегия не совсем справедлива. Известно, что после рождения, у детей в течение первых 2 недель жизни наблюдается значительное увеличение кровотока в почках и увеличение СКФ, которые достигают «взрослых уровней» в возрасте 2 лет. Этиология педиатрической ХБП также отличается от взрослой. Врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей, которые переходят в гломерулонефрит – основные причины детской ХБП. В то время как этиология взрослой ХБП, в основном, связана с сахарным диабетом и повышенным артериальным давлением [9, 10]. Исследуемыми объектами являются биомаркеры травмы трубочек почек (KIM-1) и воспаления (YKL-40, MCP-1, suPAR, TNF receptor-1 [TNFR-1] и TNFR-2). KIM-1 – это трансмембранный гликопротеин, синтезируемый клетками проксимальных канальцев почек и иммунными клетками, который высвобождается при повреждении или ишемии тканей [11]; YKL-40 – это высококонцентрированный гликопротеин семейства хитиназ, являющийся убедительным биомаркером для ранней диагностики, прогнозирования и наблюдения за воспалительными заболеваниями [12]; MCP-1 – хемотактический цитокин, способен индуцировать миграцию и инфильтрацию воспалительных клеток, таких как моноциты, макрофаги; другие цитокины [13]. SuPAR – растворимая форма рецептора активатора плазминогена типа уракиназы (uPAR), способен взаимодействовать с интегринами (например, αvβ3 интегрин) на подоцитах, обеспечивая молекулярную основу для некоторых клубочковых заболеваний почек [14]. TNFR-1, TNFR-2 – рецепторы фактора некроза опухоли 1 и 2, участвующие в апоптозе, выживаемости и ключевых аспектах воспаления и иммунного ответа. В дополнение к их присутствию на поверхности клетки, они высвобождаются во внеклеточное пространство [15, 16].

В проспективном когортном исследовании Гринберга Д.Х. с соавторами за 6,5 лет была проанализирована связь между повреждением, воспалением почек и прогрессированием ХБП у детей [17]. CKD in Children Study включало 665 детей в возрасте от 6 месяцев до 16 лет с СКФ 30-90 мл/мин на 1,73 м2. Анализ биомаркеров в моче происходил спустя 5 месяцев после включения ребенка в исследование. 252 из 665 детей (35%) достигли схожего исхода. Авторы утверждают, что повышенный уровень биомаркеров KIM-1, MCP-1, YKL-40, α-1 семикратно увеличивает риск развития ХБП по сравнению с пациентами с концентрацией микроглобулинов в низком квартиле c aHR, 7,1 (95% CI: 3,9-20,0). Полярно противоположная картина с анализом СКФ: чем меньше значение, тем выше риск ХБП. Плазменные TNFR-1 и TNFR-2 показали удвоение концентрации в связи с прогрессированием ХБП c aHR 1,94 (95% CI: 1,56–2,40) и 1,85 (95% CI: 1,37–2,51). Проведенное исследование подчеркивает значимость анализа биомаркеров для выявления лиц с потенциально высоким риском заболевания, прогрессирования ХБП и начала соответствующего лечения.

Анализ метаболитов плазмы проводился Денбург М.Р. с соавторами в течение 4,5 лет [18]. Исследование составляли 645 участников (61% – мужского пола) со средним возрастом 12 лет; среднее значение СКФ 54 мл/мин на 1,73 м2; у 448 (69%) был поставлен негломерулярный диагноз. Изначально исследовали 825 метаболитов, но клинически важными оказались: С-гликозилтриптофан, псевдоуридин и N6-карбамоилтреониладенозин, которые также связаны с прогрессированием ХБП у взрослых. У участников с СКФ <60 мл/мин на 1,73 м2, более высокий уровень тетрагидрокортизол-сульфата был связан с более низким риском прогрессирования. В то же время были найдены иные метаболические ассоциации: также новые метаболитные ассоциации: лантионин и 2-метилцитрат, которые требуют дальнейшего изучения.

В настоящее время распространенной становится проблема взаимосвязи избыточного веса и хронической почечной недостаточности у детей [19, 20]. Специалисты выяснили, что избыточный вес и ожирение негативно влияют на лечение ХБП, приводя к ухудшению результатов почечной трансплантации, в том числе недостаточности трансплантата [21, 22]. Проведена оценка взаимосвязи между категориями индекса массы тела (ИМТ) (нормальный вес, избыточный вес, ожирение) и изменением ИМТ по z-шкале (BMIz) при прогрессировании хронической болезни почек у детей [23]. Исследуемая группа включала 827 участников (63% мужского пола): 3% имели недостаточный вес, 65% – нормальный вес, 15% – избыточный вес и 16% страдали ожирением на исходном этапе; средний возраст – 10,6 лет; средняя СКФ составляла 50 мл/1,73 м2. Детей разделили на группы: с негломерулярной ХБП (600 человек) и клубочковой ХБП (247 человек). У детей с негломерулярной ХБП, страдающих ожирением, наблюдалось значительное улучшение СКФ при снижении ИМТ. У участников с клубочковой ХБП, страдающих ожирением, изменение BMIz не было достоверно связано с изменением СКФ в годовом исчислении. Авторы связывают улучшение показателей СКФ с уменьшением воспаления в почках благодаря физической активности и корректировке метаболических параметров, направленных на нормализацию ИМТ [24]. По словам исследователей, ИМТ при гломерулярной ХБП усугубляется отеками, и что истинная потеря веса при ожирении приведет к результатам, аналогичным в группе без поражения клубочков, об этом свидетельствуют низкие шансы протеинурии нефротического диапазона и низкий уровень альбумина у лиц с нормальным ИМТ, что было рассмотрено и другими учеными [25, 26]. Для облегчения диагностики ввели понятие «белково-энергетическая недостаточность» (БЭН), которая классифицируется по степени тяжести (легкая, умеренная, тяжелая) и продолжительности (острая, <3 месяцев; хроническая, > 3 месяцев) – см. таблицу 4 [27].

Таблица 4. Показатели БЭН при доступных результатах наблюдения

Затрагивая тему ИМТ, целесообразно обратить внимание на особенности диетотерапии детей с ХБП. Начиная с 3-5-й стадий ХБП, рекомендуется контролировать вес в соответствии с возрастом/ длиной тела у детей грудного возраста каждые 6-8 недель, а у детей старшего возраста – 3-6 месяцев [27]. Клиницисты могут воспользоваться физикальным обследованием, ориентированным на питание (NFPE) для выявления белково-энергетической недостаточности (PEW) на всех этапах лечения ХБП, в том числе при заместительной почечной терапии (ЗПТ) [28, 29].

Международная группа диетологов и детских нефрологов (PRNT) проанализировала потребность в белке для детей с ХБП 2-5 стадий. Рекомендуется суточная норма белка для младенцев 1,0-2,5 г/кг в день (предпочтительно грудное молоко), и для детей от 2 до 17 лет 0,8-1,05 г/кг в день. Потребность белка у детей, находящихся на диализе должна быть выше, чтобы компенсировать потери диализата [30]. Каллорийность блюд должна быть такой же, как и для здоровых детей. Нередко встречается анорексия у детей с ХБП, связанная с изменениями вкусового восприятия, желудочно-кишечными осложнениями. В данном случае необходимо перейти на использование пищевых добавок Reno pro HP, Fresubin Renal, Nepro LP и др. [31].

Потребление натрия у детей с ХБП, страдающих артериальной гипертензией или предгипертензией: 2-3 лет – 1500 мг/сут, 4-8 лет – 1900 мг/сут, 9-13 лет – 2200 мг/сут, 14-17 лет – 2300 мг/сут [32]. Ограничение потребление натрия и жидкости должно соответствовать объему выделяемой остаточной мочи и способности концентрировать мочу [33]. Так, для младенцев с анурией, 5-й стадией ХБП на перитонеальном диализе, можно применять добавки натрия в соответствии с рекомендациями KDOQI [32].

Потребление калия необходимо снизить уже на начальных этапах диетотерапии: выбор молочных смесей с низким содержанием калия, которые предварительно могут быть обработаны калий-связывающими веществами [31].

Адекватное потребление фосфора должно составлять: 0-6 месяцев – 100 мг/сут, 7-12 месяцев – 275 мг/сут, 1-8 лет – 460-500 мг/сут, 9-17 лет – 1250 мг/сут. При выявлении повышения уровня фосфора в сыворотке, снижают вышеуказанные значения до 80% [34, 35].

В настоящее время тубулоинтерстициальный фиброз является морфологическим подтверждением прогрессии ХБП. Интерстициальный фиброз возникает в результате множества механизмов: протеинурия, эпителиально-мезенхимальный переход клеток канальцев, инфильтрация моноцитами и макрофагами [36]. Известно, что рецептор ангиотензина первого типа (АТ1), расположенный на поверхности макрофага, способен вызывать заживление на ранних стадиях, но на более поздних – индуцирует процесс фиброзирования. Установлено, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) способствуют торможению экспериментального нефросклероза благодаря нормализации гемодинамики [37]. На основе этих данных Зорин И.В и Вялкова А.А. провели исследование эффективности нефропротективной терапии у детей с ХБП, обусловленной рефлюкс-нефропатией [38]. ХБП была верифицирована у 88 педиатрических пациентов: I стадия – 30 детей, II стадия – 58 детей. Эффективность лечения иАПФ показала снижение уровня альбуминурии/ протеинурии на 26% (р <0,05), снижение в суточном объеме мочи концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-6 на 16% (р <0,05), ИЛ-8 на 24% (р <0,01), провоспалительного ФНО-α на 14% (р <0,05), снижение на 28% частоты артериальной гипертензии по данным суточного мониторирования артериального давления (СМАД) (р <0,05). Применение иАПФ на I стадии ХБП у детей (С1) способствует обратному развитию заболевания, однако у пациентов со II стадией ХБП (С2), по данным допплерографии сосудов почек, нарастают необратимые ишемические изменения, снижающие функциональные возможности почек. Авторы другого исследования, основанного на нефропротективном свойстве иАПФ утверждают, что артериальная гипертензия (АГ) является универсальным фактором риска снижения СКФ [39]. В свою очередь повышение артериального давления связано с действием ангиотензина II, стимулированного ренином. Исследователи установили отрицательную корреляцию между показателем СКФ и уровнем ренина, а у пациентов с АГ выявили высокие значения ренина. Применение иАПФ способствовало нормализации артериального давления и оказывало положительное влияние на хроническую болезнь почек. Помимо иАПФ также применяют блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) благодаря схожему механизму действия – ингибированию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [40, 41].

Клиницисты не ограничиваются использованием иАПФ/БРА при АГ у больных с ХБП. Используя информацию из базы данных Национального исследования медицинского страхования, Ли-Чин Сон с соавторами провели анализ комбинированной терапии диуретиками с иАПФ/БРА у тайваньских пациентов с ХБП 3-5-й стадии и артериальной гипертензией [42]. Пациентов разделили на 4 группы: 1-я – не принимающие диуретики; 2-я – принимающие петлевые (фуросемид) диуретики; 3-я – принимающие тиазидные диуретики и 4-я – принимающие комбинированные диуретики. Исследование включало      59719 пациентов, из которых 42134 принимали диуретики, и 17585 не принимали диуретики. Применение петлевых диуретиков сопровождалось побочными эффектами в виде декомпенсированной застойной сердечной недостаточности, острой почечной недостаточности, терминальной стадии почечной недостаточности, требующей диализа. У пациентов, использующих тиазидные диуретики, побочных эффектов выявлено не было. Группа больных с комбинированной терапией как петлевыми, так и тиазидными диуретиками, ассоциировалась со смертностью от всех причин. Токсичность диуретиков может проявляться в виде электролитного дисбаланса (гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия), нарушений кислотно-щелочного баланса (гипохлоремический алкалоз) и дегидратации, вторичной по отношению к чрезмерному диурезу [43]. Ввиду высокого риска кардиоренальных осложнений от фуросемида у больных на поздних стадиях ХБП с АГ, авторы призывают к осторожности его назначения. Необходимо больше рандомизированных контролируемых исследований для оценки безопасности петлевых диуретиков у приведенной группы больных.

В дополнение к иАПФ/БРА могут использоваться антагонисты альдостерона при лечении пациентов с ХБП [44]. Альдостерон является фактором развития гипертонической болезни почек, и может привести к гломерулосклерозу с тяжелой протеинурией, фиброзу миокарда [45]. Начало терапии ингибирования РААС часто связано с резким снижением СКФ, однако в перспективе это «осложнение» может привести к долгосрочному сохранению функции почек за счет снижения клубочкового внутрикапиллярного давления, обеспечиваемого этими препаратами [46]. Эдмунд Ю.М. Чанг с соавторами оценили комбинированное лечение антагонистами альдостерона, иАПФ и (или) БРА у пациентов с ХБП [47]. Проанализировав Кокрановский регистр исследований почек и трансплантатов, они включили в свое исследование 5745 участников. Выявлены несколько исходов данной терапии. Антагонисты альдостерона могут снижать протеинурию, СКФ и систолическое артериальное давление у взрослых с ХБП 1-й и 2-й стадии, однако повышают риск гиперкалиемии, острого повреждения почек и гинекомастии при добавлении к иАПФ и (или) БРА. В то же время не определен риск смерти, основанный на сердечно-сосудистой патологии и почечной недостаточности у людей с протеинурической ХБП при указанном сочетании препаратов.

Кишечная микробиота способна вырабатывать метаболиты, попадающие в сыворотку крови млекопитающих [48]. Накопление индоксилсульфата (IS), индол-3-уксусная кислоты (IAA) и п-крезилсульфата (pCS) в сыворотке крови, которые образуются в результате бактериальной ферментации аминокислот триптофана и тирозина, связаны с прогрессированием ХБП, воспалением, сердечно-сосудистыми заболеваниями [49, 50]. На основании полученной информации можно предполжить, что применение синбиотиков, пребиотиков и пробиотиков может влиять на прогрессирование ХБП [51-55]. Проведенный поиск в Кокрейновском реестре исследований почек и трансплантатов Тесс Э.Купером с соавторами позволил внести ясность в данную проблему [56].  В исследование включены 45 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), сообщающих о воздействии синбиотиков, пребиотиков или пробиотиков в любой комбинации и в любом составе, назначаемых людям с ХБП (стадии ХБП с 1-й по 5-ю, включая диализ и трансплантацию почки). Анализ показал, что исследований, адекватно тестирующих влияние представленных препаратов на функции почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, опухоли, снижение уремических токсинов, побочных эффектов, недостаточно для полноценной картины проблемы. Поиски нашей команды не привели к однозначному решению о положительных/отрицательных эффектах синбиотиков, пребиотиков, пробиотиков при лечении больных с прогрессированием ХБП, поскольку большинство исследований либо продолжаются, либо предоставляют неполную информацию о побочных эффектах препаратов. Необходимо больше РКИ по данной теме.

Выводы. Разработка единого регистра детей с пороками развития мочевыводящей системы позволит рационально использовать диагностический, лечебный и прогностический алгоритмы ведения врачами хронической болезни почек с раннего возраста. К неблагоприятным факторам хронической почечной недостаточности у детей с пороками развития мочевыводящей системы относятся несвоевременное выполнение оперативного вмешательства и не полноценная профилактика рецидивов пиелонефрита, бактериурии, коррекции артериального давления и анемии. Лечение детей с пороками развития мочевыводящей системы необходимо производить с реализацией мультидисциплинарного подхода по ведению болезни.

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.