Введение

Состояние тромботической готовности (СТГ) – это собирательное понятие, включающее в себя лабораторно выявляемую гиперкоагуляцию, высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и клинические признаки предтромбоза (увеличение вязкости крови, перманентные признаки органной дисфункции и др. [1]. Доказано, что СТГ чаще диагностируется у больных кардиологического профиля при присоединении отягощенного онкоанамнеза, чем при его отсутствии [2]. Потенциальная опасность данного состояния заключается в риске быстрого прогрессирования с развитием диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови (ДВС-синдрома) [3,4]. Актуальность данной проблемы обусловлена высокой частотой заболеваемости и летальности пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и злокачественные новообразованиями [5,6,7]. При этом в доступных источниках при изучении гиперкоагуляционных отклонений не уделяется должное внимание коморбидным больным и риску формирования у них СТГ. В литературе чаще встречается термин гиперкоагуляционные состояния. Однако, необходимо проведение дальнейшей просветительской работы среди врачей разных специальностей относительно профилактики развития СТГ и возможных осложнений в связи с ростом числа коморбидных больных.

Цель обзора – показать основные звенья патогенеза гиперкоагуляции и состояния тромботической готовности (СТГ) у пациентов с сердечно-сосудистой патологией (ИБС и/или артериальная гипертензия) и отягощенным онкологическим анамнезом.

Проведен поиск с использованием ключевых слов в текстовых базах данных Scopus, Web of Science, PubMed по литературным источникам о факторах, ассоциированных с развитием гиперкоагуляции/СТГ при патологии сердечно-сосудистой системы и отягощенном онкоанамнезе.

История, терминология, теоретические аспекты

Гемостаз представляет собой сложный процесс, включающий множество механических и биохимических механизмов и зависящий от многих факторов, (тромбоциты, факторы свертывания крови, эндотелиальные компоненты и др.). Незначительные изменения в этих механизмах могут привести к тромботическим изменениям в системе гемостаза [8].

Результаты многочисленных исследований этиологии тромботических событий выявили связь между сопутствующей патологией (злокачественные опухоли, сердечная недостаточность и др.) и прокоагулянтными состояниями [1].     

Всемирной организацией здравоохранения и Международным обществом по тромбозу и гемостазу (1995) введено понятие «тромбофилии». Понятие включало в себя необычную склонностью к тромбозам, раннее возрастное начало и семейный анамнез [2]. Отечественный исследователь в этой области Баркаган З.С. (1996 - 2005) один из первых предложил понимать под тромбофилией не только вышеприведенные причины, но и наследственные и приобретенные нарушения в системе гемостаза [5].             

На сегодняшний день описано более 100 факторов тромбогенного риска и состояний, которые относят к тромбофилиям. Момот А.П. (2015) предлагал классифицировать факторы тромбогенного риска по длительности воздействия на организм человека и управляемости со стороны пациента. К неуправляемым факторам риска автор относил: возраст, семейный и личный тромботический анамнез, носительство тромбогенных мутаций, малоподвижный образ жизни и др. [1].             

В настоящее время все большее распространение получает понятие состояние тромботической готовности (СТГ), включающее в себя лабораторно выявляемую гиперкоагуляцию, высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови и клинические признаки предтромбоза. Термин «состояние тромботической готовности» был впервые предложен группой ученых научного гематологического центра г. Барнаул во главе с Момотом А.П. [1].             

Исследованием механизмов развития гиперкоагуляции у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) в зависимости от выраженности атеросклеротического процесса занимались различные коллективы авторов.

Было установлено, что более выраженное лабораторное СТГ наблюдается у пациентов с множественным поражением коронарных артерий (КА) Также установлено, что для этих больных характерно повышение уровней фибриногена и растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), что в целом указывает на активацию свертывания крови [9,10].   Известно, что с увеличением выраженности атеросклероза увеличивается рост экспрессии тканевого фактора на клеточных мембранах эндотелия. Гиперкоагуляционные нарушения в системе гемостаза занимают особое место в патогенезе прогрессирования атеросклероза как ведущей причины ИБС. Формируется перманентное прокоагулянтное состояние, предрасполагающее к развитию тромботических осложнений. При этом рядом авторов отмечено, что атеросклеротические бляшки на ранней стадии обладают большей прокоагулянтной активностью по сравнению с бляшками на поздней стадии [11].    Необходимость рутинного количественного определения уровня маркеров внутрисосудистого свертывания крови при ИБС носит противоречивый характер в настоящее время [12]. Большее распространение в этом направлении получают глобальные тесты оценки состояния гемостаза (тест генерации тромбина, тромбоэластография, тест «Тромбодинамика»).

Данные, полученными в ходе ряда исследований, демонстрируют недостаточную информативность локальных тестов при ИБС. Так проводилась оценка показателей коагулограммы у пациентов с ИБС в сравнении со здоровыми лицами. По данным анализа достоверных различий между группами выявлено не было.  При этом по данным теста «Тромбодинамика», наблюдалось статистически значимое повышение скорости роста сгустка и размера сгустка через 30 минут у пациентов с ИБС. Более, чем у половины больных с ИБС было выявлено образование спонтанных сгустков (маркера активации внутрисосудистого свертывания крови), что было достоверно выше, чем у больных без ИБС [9]. Таким образом у пациентов данного профиля необходимо рассмотреть возможность расширения плана обследования с включением определения маркеров внутрисосудистого свертывания крови (РФМК, Д-димер; спонтанного тромбообразования – по данным теста «Тромбодинамика»).

Кроме отклонений уровня маркеров активации внутрисосудистого свертывания крови необходимо отметить также изменения самих показателей теста «Тромбодинамика». Так у больных с ИБС было выявлено повышение начальной скорости роста сгустка (характеризует фазу распространения свертывания крови) [13].  Известно, что данный показатель чувствителен к концентрации микровезикул [14]. 

В работе Шлык И.Ф. (2019) показала, что у пациентов с ИБС размер образовавшегося сгустка достоверно выше, чем у здоровых лиц на фоне сопоставимых значений фибриногена. Это может объясняться влиянием на параметры сгустка других факторов, таких как прочностью сшивки фибриновых нитей [13].         

Ряд авторов отмечал роль хронического воспаления, вызываемого инфильтрацией эндотелия нейтрофилами и моноцитами, которые стимулируют экспрессию тканевого фактора на клеточной мембране в прогрессировании атеросклероза и предрасположенности к гиперкоагуляции [15].      

В связи с тем, что тест «Тромбодинамика» позволяет определять состояние внешнего и внутреннего путей свертывания крови, оценивать процесс пространственного роста сгустка, ему уделяется все больше внимания в настоящее время при изучении патологии гемостаза у пациентов с ИБС.

Механизмы формирования гиперкоагуляции при отягощенном онкологическом анамнезе

Злокачественные новообразования вносят существенный вклад в формирование прокоагулянтного потенциала крови, развитие СТГ. Состояние системы гемостаза при отягощенном онкоанамнезе характеризуется чаще всего как гиперкоагуляционное, что обусловлено взаимодействием опухолевых клеток, вырабатываемых ими прокоагулянтных факторов с компонентами гемостаза [16].  

Наличие злокачественного заболевания приводит к гемокоагуляционному дисбалансу, чаще смещенному в прокоагулянтную сторону. Механизмы гемостаза, имеющие решающее значение при развитии тромботических состояний, также участвуют в прогрессирование опухоли [17].

К факторам риска развития тромботических состояний у онкологических пациентов, обусловленных особенностями больных, относят: пожилой возраст [18]; наличие сопутствующей патологии (ожирение, ХБП, заболевания легких и др.) [19]; тромботические события в анамнезе; тромбофилии [20] и др.

Среди основных факторов развития тромботического состояния, вызванного самой опухолью, выделяют: локализацию первичной опухоли (желудочно-кишечный тракт, головной мозг, легкие, женские половые органы, почки, органы кроветворения и др.) [21,22]; наличие метастазов [20] и др.

Доказано, что наиболее распространенными нарушениями в системе гемостаза у пациентов с отягощенным онкоанамнезом являются тромбоцитоз, гиперфибриногенемия и повышение уровня продуктов деградации фибрина. У онкологических больных это обусловлено снижением адгезии и слабой ретракцией тромбоцитов в фибриновом сгустке [23]. 

Происходит формирование прокоагулянтного состояния за счет поступления в кровоток особых факторов (высокоактивного тканевого тромбопластина, специфических прокоагулянтов, плазминогена, активаторов плазминогена урокиназного типа и его ингибиторов) у пациентов онкологического профиля [24]. 

Развитие патологической гиперкоагуляции при раке обусловлена выработкой тканевого фактора, нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs) и других прокоагулянтных веществ (внеклеточные везикулы (ВВ) клеточного и тромбоцитарного происхождения: микровезикулы (МВ), экзосомы, апоптотические тельца; ТФ-положительные микрочастицы). Данные факторы приводят к дисбалансу между про - и антикоагулянтной системами. Происходит выработка тромбина и отложение фибрина внутри и вокруг опухолевой ткани. Это является основой развития тромботических осложнений при раке и частью процесса метастазирования [25].  

Рядом авторов доказано, что внеклеточные везикулы (ВВ) клеточного и тромбоцитарного происхождения (микровезикулы (МВ), экзосомы и апоптотические тельца) участвуют в модуляции коагуляционного каскада при гиперкоагуляции [26].       

Раковые клетки выделяют ТФ-положительные микрочастицы (МЧ) в кровь.  Они обладают высокой прокоагулянтной активностью.  Отмечено, что у пациентов с онкопатологией повышен уровень ТФ-положительных МЧ [27].     Известно, что МЧ являются биомаркерами для выявления пациентов с онкопатологией, подверженных высокому риску тромботических событий [28].    

Не смотря с наличием большого числа работ относительно тромботических состояний у онкобольных, механизмы, лежащие в основе патологии гемостаза, связанной с отягощенным онкоанамнезом, до сих пор полностью не изучены.  Механизмы формирования гиперкоагуляции различаются в зависимости от типа опухоли. Например, у пациентов с опухолями головного мозга сверхэкспрессия подопланина коррелирует с повышенным риском тромботических осложнений [29].         

Таким образом, учитывая влияние отдельных факторов, приводящих к развитию гиперкоагуляции у кардиологических больных с отягощенным онкоанамнезом, необходимо учитывать их совместное влияние в виду увеличения риска тромботических событий.